Les géographes ne mentionnent guère son existence jusqu'au Ve siècle, lorsque Totila l'envahit après un siège. Dans la période lombarde, Pérouse est l'une des villes principales de la région de Tuscia, qui s'étend au nord de Rome. Au IXe siècle elle devient une propriété des papes avec l'accord de Charlemagne et de Louis le Pieux. La cité continuera toutefois pendant des siècles à mener une vie indépendante, guerroyant contre les cités et territoires voisins de Foligno, Assise, Spolète, Todi, Montepulciano... Les papes ont parfois trouvé asile dans les murs de Pérouse. L'administration papale y a aussi organisé les conclaves qui ont élu Honorius III en 1124, Honorius IV en 1285, Célestin V en 1294 et Clément V en 1305. Cependant Pérouse se montra toujours réticent à l'égard des papes. Ainsi, lors de la rébellion de Rienzi en 1354, la cité ombrienne envoya dix amabassadeurs au tribun romain et résista vigoureusement aux légats du pape venus la soumettre. Pour revenir en arrière cliquez sur Histoire de Perouse ou sur suite de l'histoire de Perouse.